HIVは変?(その4):世界は変だ:So-net blog
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HIVは変?(その4) [生物]

【ウイルスレセプター】
 一般論として、ウイルスは細胞に感染する時、まず細胞表面の「特定の分子」を選んで
結合する。(この分子をウイルスレセプターなどと呼ぶ。)その結果、特定の生物にしか感
染しない(宿主特異性)とか、特定の組織にしか感染しないという事が起こる。(このよう
な事も含め、特有の指向性や強い好みがある事をトロピズムtropismと言う。)
なにもわざわざ限定せずにどんな細胞にも感染できた方が良さそうなものだが、そこに
は当然と言えば当然の理由がある。
 ウイルスが増殖するには、ほとんど宿主の道具を借りて、宿主の中で決まった手順を踏
める事が必要である。したがって、細胞に侵入したはいいが、必要な道具がそこに無かっ
たり道具の配置が違っていたりしたら、その細胞の中で犬死にするしかなくなってしまう。
そこで、侵入する前に増殖に適した細胞かどうかを見極める必要がある。
 一方、生物の細胞の表面には様々な分子(糖鎖、タンパク、糖タンパクなど)が存在す
る。これらは伝達物質のレセプターであったり、細胞同士が互いを認識する為の標識であ
ったりと、本来はその生物の健全な生存に必要な機能性分子である。別の言い方をすれば
これらはその細胞がどんな働きをするどんな種類の細胞なのかを表しているとも言える。
そこで図々しくもウイルスは、自分に必要な細胞を見分けるのにこれを利用することに
したのだ。つまり当然だが、ウイルスレセプター(受容体)は、もともとウイルスを受容
するためにあったわけではなく、勝手に利用されているに過ぎない。
 一般のレトロウイルスの感染には細胞側にレセプターを1 種類しか必要としないのに対
し、HIVなどの霊長類由来レンチウイルスの感染には2 種類のレセプターを必要とする。
2 つのうち
一つめは、プライマリーレセプター(Primary Receptor)。
       主受容体、メインレセプターともいう。
二つめは、コレセプター(Coreceptor)。
       副受容体、補助受容体、共同受容体ともいう。

 プライマリーレセプターは、全てのHIVに共通で、CD4※である。しかし、
 コレセプターは、HIV-1では、ケモカイン受容体であるCCR5※とCXCR4※の2種類
 があり(注:この2つ以外の分子も報告されてはいる)、その一方としか結合できない
 ウイルスと、どちらとも結合できるウイルスとがあるので、以下のように3通りのウイ
 ルスが存在する。(ちなみにHIV-2 のコレセプターは、CCR8と CXCR4である。)

①マクロファージ指向性ウイルス(R5と呼ぶ)
 CCR5をコレセプターとする。
 CD4陽性のマクロファージで増殖する。
②T細胞株指向性ウイルス(X4と呼ぶ)
 CXCR4をコレセプターとする。
 CD4陽性のナイーブT細胞で増殖する。 
③両細胞指向性ウイルス(R5X4と呼ぶ)
 CCR5とCXCR4の両方をコレセプターとする。
 CD4陽性の全ての細胞で増殖する。

 不思議な事に一人の患者からこの3種類のHIVが発見できる。これは患者の体内で変異を
し続けているためと考えられる。R5ウイルスは、感染期間全体を通じて存在するのに対し、
他の2種はAIDS発症など病態の悪化した時期のみ存在する。

CCR5:(C-C chemokine receptor type 5) 構造的にはGタンパク質共役受容体※の一種。
     白血球表面に存在するケモカイン※受容体。これに結合するケモカインは1つでは
     なく、MIP-1α (CCL3)、MIP-1β(CCL4) 、RANTES (CCL5)の3つである。
     ( )内はケモカインの分類名。
CXCR4:(C-X-C chemokine receptor-4)構造的にはGタンパク質共役受容体の一種。
      特にナイーブT細胞の表面に存在するケモカイン受容体。これに結合するケモカ
      インは、SDF-1(CXCL12)。         ( )内はケモカインの分類名。

Gタンパク質共役受容体(G protein-coupled receptor、GPCR)
細胞膜を7回貫通する特徴的な構造から7回膜貫通型受容体とも呼ばれる。
細胞外の神経伝達物質やホルモンを受容してそのシグナルを細胞内に伝えるのだが、その
際にGタンパク質※と呼ばれる三量体タンパクを介す。
全タンパク質中最大のスーパーファミリーを形成している。GPCRは多くの疾患に関与
しているため、治療薬にはこれをブロックするなどの標的としているものが多い。

Gタンパク質:グアニンヌクレオチド結合タンパク質の略。
         細胞内の生化学的反応を切り替える「スイッチ」として、
         グアノシン三リン酸 (GTP)を
         グアノシン二リン酸 (GDP)へ替える。
ケモカイン (Chemokine) :サイトカイン※の一種で、Gタンパク質共役受容体を介して機
                 能する塩基性タンパク質。Chemoは化学的なという意味だが
                 この場合は白血球の遊走を導くなどする為、走化性の(chemotactic)
                 という語から付いた名称。
                  その構造内のシステイン残基(C)に注目してCC、CXC、C、
                 CX3Cの4つに大別され、50種以上が発見されている。
                  例)CXCにはIL-8(インターロイキン8)などがある。
サイトカイン(cytokine):免疫関連の細胞から分泌され、情報伝達機能を持つタンパク質。
                リンパ球に由来するものはリンフォカイン (lymphokine)ともいう。
               (cyto-)は細胞、(kine)は活性の意味。
インターロイキン(Interleukin、IL):サイトカインの一種。
                      この名称は、白血球(leukocyte から-leukin)が
                      分泌し、細胞間(inter-)コミュニケーションの機
                      能をもつことから付いた。
【HIVに感染しない人】
CCR5遺伝子の突然変異で32塩基の欠損(CCR5-⊿32)がホモ接合型の人は、CCR5が
膜上に発現できないため、CCR5に結合するR5 タイプのHIVウイルスが感染できない。
しかしこのような人でもCXCR4は正常なので、R5X4やX4タイプのHIVウイルスには感
染するはずなのだが、実際には感染者と性行為を繰り返しても感染しない。
 これは、性行為感染において最初の標的となるランゲルハンス細胞※(表皮に存在する樹
状細胞※)が、CCR5しか持っておらずCXCR4は持ってないからだと考えられる。

CCR5欠損は、健康上とくに問題は無いので、これを標的とした抗HIV薬は開発できる。
しかし、CXCR4は造血系、血管形成、神経系等に重要な働きをしているので、これを標的
にした薬は開発できない。
CD4:ヘルパーT細胞※、単球、マクロファージ、樹状細胞などの免疫系細胞の表面に発現
    している糖タンパクのCD※分類名。免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。
    細胞内ドメインは、T細胞受容体(TCR)の産生するシグナルを増強する。
    細胞外ドメインは、抗原提示細胞上のMHC-II分子と直接的に結合し、T細胞と抗
    原提示細胞の接着を補強する。
    ヘルパーT細胞※がシグナルを送ると、キラーT細胞※はそれを受けて感染細胞を
    破壊する。
ヘルパーT細胞:helper T cell(Th)。このうちTh1細胞は、IL-2およびIFN-γを産生す
           ることで主にキラーT細胞の働きを補助する。
キラーT細胞:cytotoxic T lymphocyte(TcまたはCTL)。表面にCD8分子を発現してい
         るT細胞から分化して、細胞傷害物質であるパーフォリン、グランザイム、
         TNF (tumor necrosis factor)などを放出したり、標的細胞のFas※を刺激し
         てアポトーシスに陥らせることで異物を攻撃する。
     CTLの一部はメモリーT細胞となって、細胞傷害活性を持ったまま体内
に記憶され、2回目以降の侵入に備える。
細胞傷害活性をまだ持たないナイーブCD8陽性T細胞において、
その表面にあるT細胞受容体(TCR; T cell receptor)が、
抗原提示細胞(APC)のクラスI主要組織適合抗原(MHC-class I)と
同時に共に提示された異物の抗原ペプチドを認識し、
さらに同時に共刺激分子からのシグナルが入ることで、活性化されて初め
て異物の抗原ペプチドを提示する細胞に対する特異的な細胞傷害活性を持
つCTLとなる。

Fas: TNF受容体ファミリーに属するI型 (アミノ末端が細胞外に配向する) 膜貫通蛋白。
細胞外領域はこのファミリーに特徴的なシステインに富むコンパクトなドメイン
構造の繰り返しからなる。
細胞内領域には、いわゆるデスドメインがある。このアミノ酸配列のモチーフは、
I型TNF受容体の細胞内領域をはじめアポトーシスに関与する分子に多く見られる。


ランゲルハンス細胞:表皮に存在する樹状細胞。膵臓のランゲルハンス島とは無関係だが、
           発見者が同一の為に同名になった。

樹状細胞(Dendritic cell):抗原提示細胞として機能する免疫細胞の一種。


CD:cluster of differentiation「白血球分化抗原群」分類。ヒト白血球を主とした様々な
細胞に存在する分子(表面抗原)に結合する「モノクローナル抗体」をクラスタ解析
で分類した国際分類。本来はモノクローナル抗体の分類名あるが、その結合相手の抗
原の名称としても使われ混乱しやすい。
このモノクローナル抗体により分子の違いを見分けることで細胞の違いを細かく
識別できるが、異なったモノクローナル抗体が同じ抗原に結合することがあるため、
同じ抗原を認識する抗体群を、同じ番号(と記号)で国際的に統一したものがこのCD
分類である。
 つまり研究者が細胞を見分ける為に細胞表面の分子を分類しただけであり、その意
味では全く無縁の分子を健康に必須としてひとくくりにしたビタミンという概念と
似ている。

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